趋势瞭望 2022ESMO指南：可切除/潜在可切除结直肠癌肝转移的治疗

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结直肠癌肝转移最新进展

北京大学肿瘤医院肝胆外一科出诊信息

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2022ESMO指南更新：可切除/潜在可切除结直肠癌肝转移的治疗

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本期主讲人       徐达 副主任医师

引言

      近年来，结直肠癌肝转移的局部治疗得到了越来越广泛的关注和重视。国际和国内很多中心对于转移性结直肠癌的局部治疗态度也是越来越积极。但实际上在治疗过程中，还需要充分考虑患者的转移负荷、基因状态、原发灶情况、一般身体情况以及治疗意愿，是一个相当庞大的需要全面考量的治疗决策的制定过程。在这个过程中，多学科的协作以及多种局部治疗手段的联合应用起到重要作用，应该贯穿于患者的全程治疗过程中。在这种情况下，去年年底欧洲肿瘤学会召集多学科专家重新修订了新版的转移性结直肠癌诊疗共识。在新版的共识中针对结直肠癌肝转移的局部治疗的实施、手段选择、治疗目标等进行了更新，很多更新内容与目前临床实践的趋势是一致的。在此我们将分两期内容针对此部分内容的指南原文进行翻译，希望能和大家一起学习思考。

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潜在可切除的 mCRC 的治疗

      对于可R0切除的CRLM（可切除且无肿瘤残留）进行手术切除是一种潜在的治愈性治疗手段，据报道 5 年生存率为20%-45%。CRLM 的 R0 可切除标准取决于外科技术和肿瘤学（预后）标准以及 MDT 的经验。

       从技术上讲，可切除性不受转移数量、大小或双叶转移受累的限制，前提是可以完整切除肿瘤并留下足够的残余肝脏（例如≥30% 残余肝脏体积）。其他毁损技术，例如热消融 (TA) 或立体定向放疗 (SBRT)，可以与手术联合以实现根治治疗目标，或者对于一些体弱或解剖位置不佳而无法手术的患者，可以作为替代手术的局部治疗手段。

      “肿瘤学”标准涉及影响无病生存期 (DFS) 或治愈可能性的预后因素。这些因素包括转移发生的时间（同时与异时）、肿瘤的侵袭性以及合并肝外转移，这些可以作为参考因素来推荐进行新辅助而不是直接手术以获得“时间窗证据”，从而获得良好的肿瘤控制。事实上，高达55%-80%的患者会在肝转移切除术后出现复发，其中大部分发生在已切除的器官中。包括RAS、BRAF 或 dMMR/MSI 突变状态在内的生物学决定因素也可能影响治疗策略。尽管在某些队列的预后较差，但对所有转移病灶能够进行 R0 切除的 BRAF 突变型 mCRC 患者的结果与 BRAF-wt 患者相当。尽管证据有限，但将这些患者排除在潜在治愈手段之外似乎并不合理。

      对于伴有较好的预后标准和技术可切除性良好的患者，可能不需要围手术期全身治疗。相反，对于伴有不利预后因素的患者建议首先进行“最佳全身治疗”。对于预后不明的患者，应首先通过全身治疗以观察疗效获得更多的预后信息。对于“切除简单”但具有负面预后因素的患者建议进行术前3月和术后3月的围手术期FOLFOX化疗，目前已得到证明并且可以在这种情况下被视为标准治疗（EORTC 40983 研究）。

       大多数转移性肠癌患者，初始不适合进行根治性手术。因此，重要的是选择出转移初始可切除和不可切除的患者。对于不可切除的患者，在全身治疗出现明显的肿瘤退缩后可能进行切除术，其治疗的目的应该是将最初不可切除的转移转化为可切除。切除后的中位生存率比仅接受全身治疗的患者高两到三倍，并有治愈的可能。

       对于经过筛选的肺转移患者，肺转移切除术能够提供 25%-35% 的 5 年生存率。肺转移切除联合肝转移切除也显示出显著生存获益。在局限腹膜转移的特定患者中，肿瘤减灭术和腹腔内热灌注(HIPEC) 在经验丰富的大中心进行时（鉴于与手术相关的并发症相对较高），可能会延长生存期。但这一观察结果尚未在随机的 III 期试验中得到证实，因此不能推荐为标准治疗。最近的 III 期试验 (PRODIGE 7) 未能显示基于奥沙利铂的 HIPEC 在细胞减灭术中的附加疗效。事实上，PRODIGE 7 研究提示，在结直肠腹膜转移患者中，细胞减灭术联合HIPEC并没有 OS 获益增加，而且这种组合治疗的术后晚期并发症更频繁。目前正在进行研究，观察是否有其他 HIPEC 方案（使用丝裂霉素和不同的 HIPEC 方法）可能会有更好的结果。卵巢切除术、转移性淋巴结切除术和一些经过选择的单发转移灶的切除，在部分患者队列中也显示出生存获益。

初始技术可R0切除的CRLM

       对于具有良好肿瘤学标准（例如，异时性转移、转移灶少、单叶转移、无肝外疾病）的患者，应直接进行切除。在这种情况下，唯一进行的III期研究（专门针对 CRLM）显示，如果在围手术期使用 FOLFOX 进行治疗，DFS 有获益，但 OS 没有显著改善（EORTC 40983 试验）。  

       对于具有不良肿瘤学标准（同时性肝转移、大于3个转移、双叶转移、局限性肝外转移），可切除性良好（例如无大血管侵犯）的患者，围手术期化疗方案推荐使用任何氟嘧啶类药物联合奥沙利铂。

      应注意的是，对于一些伴有小转移灶 (10-15 mm) 的患者，这些转移灶可能会在全身治疗后消失，在手术过程中有可能被遗漏，但可能仍残留有有活性的肿瘤细胞。在这种情况下，如果有指征进行新辅助化疗，不应超过 2 个月；或者在MDT讨论下，先行手术或通过其他局部治疗方法处理微小病灶，如经皮毁损性治疗。对于在影像学上转移灶消失的患者，镜下通常仍能发现残存肿瘤的存在，因此对此种患者的最佳治策略需要进行 MDT 讨论。

       CRLM术后可以进行辅助化疗，但尚缺乏随机研究的证据支持，因此不能将其视为标准治疗。转移灶切除后基于氟尿嘧啶-奥沙利铂的化疗 6 个月可能会改善预后，除非患者在 12 个月内接受过对 II 期或 III 期肠癌的基于奥沙利铂的辅助化疗失败。

       对于转移初始可切除的患者，在围手术期治疗期间不推荐使用靶向药物。但围手术期或术后辅助治疗策略的制定可能受到“肿瘤生物学行为”、转移发生的时间（同时与异时）、 可切除性（或消融）和/或转移的数量和大小的技术标准的影响。对于在以奥沙利铂为基础的辅助治疗后 6 个月内复发的患者（可能对该治疗方案有耐药且通常伴有持续性外周感觉神经病变），需要对最佳个体策略进行 MDT 讨论。如果选择术前治疗，治疗选择需考虑这种情况，并选择“最佳可用的全身治疗方案”。

潜在可切除的转移性肠癌的转化治疗

       靶向药物联合细胞毒药物双药或三药是 mCRC 中最有效的治疗方法。客观反应率 (ORR) 是对照研究中评估疗效的最佳参数。在左半原发肿瘤的 RAS-wt 患者中，抗 EGFR抗体比基于贝伐单抗的组合更有效。根据不同试验之间的比较，FOLFOXIRI 联合和不联合贝伐珠单抗也产生了高 ORR。在RAS 突变型的患者中，细胞毒三药联合贝伐单抗和两药联合贝伐单抗被认为是可以耐受强化治疗的患者的最佳选择。

        转移瘤的切除应在之前单独使用化疗或化疗+EGFR抗体后 3-4 周进行，化疗+贝伐单抗后至少 5 周后进行（如果末次化疗联合贝伐单抗）。 一旦转移灶减小而在技术上可切除，就应该进行手术，因为不必要地延长化疗给药周期可能会导致肝毒性增加，从而使术后并发症增加。

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       全身治疗后进行手术可能比初始可切除的患者更具挑战性。有可能进一步应用到一些特殊的技术，如门静脉栓塞、切除联合射频消融（RFA）/微波消融（MWA）或分步肝切除。此外，不应放弃对一线化疗无反应的患者进行肝切除术，因为二线化疗后手术切除患者的预后也可能是有获益的。这种情况需要经常复查评估化疗反应以在适当的时候选择手术。对此类患者，肝动脉灌注化疗可能是一种选择，既可以提升化疗反应又可能追求肝切除的目标。对这些患者的管理要求团队内成员专业且细心。

      手术后可以考虑重新使用之前相同的全身系统治疗方案进行治疗，尤其是对于病理反应较好的患者，但没有随机研究的证据支持这种方法。一般总疗程不超过6个月。一些新的方法，例如术后辅助肝动脉灌注化疗，目前正在随机研究进行中。

局部治疗(LT)在寡转移性疾病患者的管理中的应用

       寡转移性疾病的管理。寡转移性疾病 (OMD) 的定义很重要，因为治疗策略应基于实现根除所有转移的可能和/或“无疾病证据”(NED) 状态，无论是在初始治疗还是在全身治疗后。

      通常，OMD 的传统临床定义是：一到五个转移性病灶，偶尔可能更多，如果可能彻底根除；不超过两个转移部位；原发肿瘤控制良好（可能是已经切除）；所有转移病灶都可以通过 LT 安全治疗。因此OMD的状态是通过影像学表现和临床特征判定的。目前，生物学因素并没纳入对该定义的贡献，但是，例如一些具有特殊预后和/或治疗意义的分子亚型也可能会改变对整体状态的评估。值得注意的是，OMD状态可能存在疾病整体治疗的多个临床场景中，例如在不同线的治疗中。因此，建议进行仔细和连续的重新评估。

        在评估OMD时候需要考虑的其他相关因素包括：疾病相关因素，例如转移灶的大小、数量和定位，原发肿瘤的状态，既往治疗停止间隔、治疗方案及其各自疗效，总体预后；手术和其他 LT 相关因素，例如治疗和/或实现局部根治的技术能力，这必须要考虑局部治疗技术潜在的毒性和侵入性以及替代方案（主要是继续或开始全身治疗）；患者相关因素，例如 PS评分、虚弱程度和合并症、全身治疗和 LT 的适合度、个人治疗目标和偏好。OMD 的 LT 评估必须包括 LT 前的最佳成像手段，通常有增强 CT 扫描，以及 MRI、超声、PET 等。专业MDT的投入和全面的患者评估和咨询是必要的。

        OMD 最佳 LT 的选择因以下因素而异：转移灶的大小、数量和位置；预期完全根治的可能性；所选技术的侵入性；当地使用某一种 LT 方法的专业性；考虑患者的虚弱程度、预期寿命和偏好。

      将 LT 整合到疾病连续治疗过程中的作用可以是：

作为有限转移病灶的彻底根除。通常通过手术实现该目标，只有在肿瘤特征（例如位置）和/或患者因素限制手术实施时才使用非手术局部治疗手段。

作为手术的替代治疗；通常会应用在预后不明，或伴有广泛转移的全身治疗有效后的情况。

作为原发或者转移肿瘤的特定治疗手段阻止肿瘤进一步进展。这可能会推迟（甚至消除）全身治疗的需要，这可以用作进展缓慢肿瘤的初始治疗。

在全身治疗后作为巩固治疗，推迟或暂停进一步的治疗。

      OMD 应被视为 mCRC 治疗中的一种特殊情况。通常，在大多数情况下，OMD 管理将从诱导化疗开始，有化疗反应（或至少疾病稳定）是预后良好的有力预测指标，这说明通过 LT 增强局部控制是合理的。然而，在转移局限且预后良好的情况下，直接LT（没有先进行全身治疗）是一种标准治疗。LT是寡进展性疾病（即接受全身治疗的患者肿瘤局限进展/反应不佳）的一种选择，这种 OMD 可以解释为肿瘤内异质性的结果。此时LT 的目的是消除不再对治疗有反应的细胞克隆，并使全身治疗能够继续进行。

       在下一期内容中，我们将继续和大家分享2022版指南中关于结直肠癌肝转移局部治疗（LT）的治疗目标和手段选择的相关内容，敬请期待！

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