预警哨位 【感染小知识】β-内酰胺酶

β-内酰胺酶能破坏β-内酰胺环，使β-内酰胺类抗生素失活，是革兰氏阴性菌最重要的临床耐药机制之一。20世纪40年代青霉素问世以来，β-内酰胺酶便很快被发现并迅速传播，给医院和社区感染的治疗带来了严峻挑战。

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1. β-内酰胺酶分类β-内酰胺酶有数千种不同类型，目前主要有2种分类方案：

（1）功能学分类（Bush法）：根据β-内酰胺酶末端氨基酸序列特征，分成丝氨酸酶（包括A类、C类和D类酶）和金属酶（B类酶）。

（2）分子生物学分类（Ambler法）：根据β-内酰胺酶对底物的水解能力、生化特性及是否受到酶抑制剂的影响，可分成四类：第一类包括头孢菌素水解酶（AmpC酶），不被克拉维酸所抑制；第二类包括青霉素酶和超广谱β-内酰胺酶；第三类是金属β-内酰胺酶；第四类则包括其他一些青霉素酶不能被克拉维酸完全抑制。

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图1. Ambler分类及肠杆菌目主要β-内酰胺酶[1]

2. β-内酰胺酶作用机制

第一类β-内酰胺酶( A、C和D类)的作用机制为与抗生素非共价结合，形成酶-抗生素复合物。在这个过程中，酶活性位点上的丝氨酸残基侧链上的游离羟基与β-内酰胺环的羰基碳发生共价结合，形成酰酯，最后酯水解释放出活性酶和被水解的、无活性药物。

第二类β-内酰胺酶即金属酶（B类），其作用机制涉及利用2价金属离子（通常是锌离子）与组氨酸或半胱氨酸结合，或同时与两者结合，再与β内酰胺酰胺环上的羰基碳的酰胺键共价结合，形成开环结构，使抗生素失活。

3. 具有重要临床意义的3类β-内酰胺酶

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图2. 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性[3]

3.1 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）

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是一类能水解青霉素类、头孢菌素类及单环酰胺类（氨曲南）等β-内酰胺类抗生素的酶，对碳青霉烯类和头霉素类抗生素的水解能力弱。Ambler 分类多属于A类酶，常见的基因型为TEM型、SHV型、CTX⁃M型、OXA型和其他少见型（PER、VEB、TLA、GES、IBC、BES、SFO……）。值得注意的是，不是所有的SHV、TEM和OXA都是ESBLs，具体可参考NCBI提供的耐药基因亚型汇总网站（https://https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pathogens/refgene）[2]。ESBLs主要由肠杆菌目细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和变形杆菌最为常见。其活性可被β-内酰胺酶抑制剂抑制，如克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦、阿维巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦。

3.2 AmpC酶

通常由染色体介导，对第1～3代头孢菌素水解能力强，对碳青霉烯类和第4代头孢菌素的水解能力弱。Ambler分类属C类酶。弗劳迪枸橼酸杆菌、产气克雷伯菌、阴沟肠杆菌复合体、粘质沙雷菌等细菌天然携带，可被β-内酰胺类抗生素诱导产生（尤其是克拉维酸、头孢西丁、亚胺培南），受ampR基因负反馈调节。近年来报道，AmpC酶的基因被整合到质粒中，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌目细菌中广泛传播，常见亚型有CMY型、FOX型、ACT型、DNA型、MOX型……不易被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂所抑制。

3.3 碳青霉烯酶

产碳青霉烯酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类药物耐药的主要机制。自1982年首次分离出碳青霉烯酶以来，全球已陆续报道70余种碳青霉烯酶。分属于Ambler分类的A类、B类和D类。肺炎克雷伯菌耐药的主要机制是由质粒介导的KPC酶（A类碳青霉烯酶），我国最常见的是KPC-2。A类酶可被新型β-内酰胺酶抑制剂如阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制。大肠埃希菌主要产B类碳青霉烯酶（金属酶），如NDM、VIM和IMP酶，对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗菌药物水解能力强，但对氨曲南水解能力弱。D类碳青霉烯酶（包括OXA-23、OXA-24/40、OXA48、OXA58、OXA-51酶等）主要见于鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。

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图3.碳青霉烯酶检测结果及解释参考[4]

参考文献

[1] Noster, J.; Thelen, P.; Hamprecht, A. Detection of Multidrug-Resistant Enterobacterales—From ESBLs to Carbapenemases. Antibiotics 2021, 10, 1140;

[2]Castanheira M, Simner P J, Bradford P A. Extended-spectrum beta-lactamases: an update on their characteristics, epidemiology and detection [J]. JAC Antimicrob Resist, 2021, 3(3): dlab092;

[3]《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》2020年版） [J] . 中华医学杂志,2020,100 (10): 738-747;

[4] 《肠杆菌目细菌碳青霉烯酶的实验室检测和临床报告规范专家共识》（第二版）. 中国感染与化疗杂志. 2022, 22(4): 463-474.

（审核：瞿婷婷）

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